Mnoho rakovinných buněk se může donekonečna dělit mávnutím na „nesmrtelný přepínač“, což je trik, který většina ostatních typů buněk nedokáže provést. Nyní vědci objevili způsob, jak zkratovat tento přepínač, který může zpomalit nebo zastavit šíření více než 50 druhů rakoviny, včetně druhu rakoviny mozku, který senátor John McCain zemřel minulý měsíc.
V nové studii vědci zkoumali buňky mozkového karcinomu glioblastomu, které byly odstraněny od pacientů s rakovinou, a zjistili, že malý segment společného proteinu zvaného GABP byl klíčem k tomu, aby rakovinné buňky mohly aktivovat tzv. Nesmrtelnost. Když vědci odstranili tento proteinový segment, rakovinné buňky - jak v laboratorních miskách, tak při transplantaci do myší - zastavily své nenasytné množení a chovaly se jako pouhé smrtelné buňky.
Vědci, vedeni Josephem Costelem, profesorem neurochirurgie a odborníkem na neuro-onkologii na University of California v San Franciscu, uvedli, že doufají, že vyvinou lék, který by mohl potlačit právě tento nepatrný segment GABP a zbavil rakovinné buňky svého klíče. k přepínači, aniž by došlo k poškození ostatních buněk. (Costello ve studii uvedl, že on a spoluautor jsou zakladateli společnosti Telo Therapeutics, která spolupracuje s farmaceutickou společností GlaxoSmithKline při hledání malých molekul, které mají potenciál jako léčiva.)
Výsledky byly zveřejněny dnes (10. září) v časopise Cancer Cell.
Nekontrolovaná divize
Podpis rakovinných buněk je jejich schopnost rozdělit se nekontrolovaně. Téměř všechny ostatní buňky se mohou dělit jen několikrát, než zemřou. Hlavními výjimkami jsou kmenové buňky, které se mohou po celý život organismu dělit a doplňovat všechny ty ostatní buňky, které umírají, například krev a kožní buňky.
Buněčná délka života je stanovena strukturami nazývanými telomery, které uzavírají konce chromozomů a slouží jako aglety na tkaničce. S každým buněčným dělením se telomery trochu zkracují, dokud nejsou nakonec příliš krátké na ochranu integrity chromozomů. Tehdy se dělení buněk zastaví.
Kmenové buňky unikají této úmrtnosti pomocí telomerázy, enzymu, který obnovuje telomeru. Nepřímým způsobem mnoho rakovinných buněk dělá to samé tím, že využívá mutací v genu zvaném TERT, což je zkratka pro reverzní transkriptázu telomerázy. Rakovinové buňky, které mohou tento gen zapnout, se mohou, jako kmenové buňky, dělit donekonečna.
Vědci pochopili, jak rakovina používá nesmrtelnost po léta. Předchozí výzkum zjistil, že více než 90 procent nádorů má mutace, které umožňují růstům zapnout expresi TERT a produkovat telomerázu. Protinádorová léčiva, která jednoduše blokují telomerázu, se však ukázala jako příliš toxická pro pacienty, protože léky také dusivé kmenové buňky omezují schopnost pacienta produkovat nové krvinky a další životně důležité buňky.
Costelloova skupina se zaměřila na glioblastom, nejagresivnější formu rakoviny mozku, a objevila způsob, jak omezit přístup k spínači nesmrtelnosti pouze pro rakovinné buňky a šetřit kmenové buňky. Konkrétně vědci zjistili, že rakovinné buňky využívaly k aktivaci přepínače část proteinu GABP, nazvanou GABPbeta1L.
GABP protein je používán mnoha typy buněk pro řadu úkolů, takže inhibice tohoto proteinu by měla zcela nepříznivé účinky na celé tělo. Vědci místo toho experimentovali s odstraněním pouze prvku GABPbeta1L, k tomu použili nástroj pro úpravu genů CRISPR.
A fungovalo to. GABP protein postrádající beta1L měl škodlivý účinek na rakovinné buňky, ale neměl žádný účinek na jiné buňky, podle experimentů vědci dělali v laboratorních miskách a u myší.
"Tato zjištění naznačují, že beta1L podjednotka je slibným novým lékovým cílem pro agresivní glioblastom a potenciálně mnoho dalších rakovin s mutacemi TERT promotoru," uvedl Costello v tiskovém prohlášení.
Cíl glioblastomu?
McCain a syn bývalého viceprezidenta Joea Bidena Beau Biden zemřeli na glioblastomy. Ačkoli není veřejně známo, zda jejich forma glioblastomu měla mutace TERT promotoru, Costello řekl Live Science, že je pravděpodobné, vzhledem k tomu, že odhadovaných 83 procent glioblastomů má takové mutace.
Dr. John Laterra, spoluzakladatel programu Brain Cancer Program v komplexním onkologickém centru Sidney Kimmel Johns Hopkins v Baltimoru, který nebyl součástí tohoto výzkumu, uvedl, že zjištění „mají vysoký potenciální význam vzhledem ke známé roli TERT v řízení nesmrtelnost rakovinných buněk a malignita gliomu.
"Tato zjištění poskytují přesvědčivý argument pro budoucí práci zaměřenou na identifikaci, která inhibuje schopnost GABPbeta1L nebo jiných regulátorů" schopnosti GAPB aktivovat přepínač nesmrtelnosti, řekl Laterra Live Science.
Dodal, že bude důležité replikovat tento experiment do jiných nádorových modelů, nejlépe těch, které jsou odvozeny přímo ze vzorků pacientů. Ačkoli rakovinné buňky, které již mají nedostatek GABPbeta1L, po transplantaci do myší rostly méně agresivně, je u myší nutná další práce, uvedla Laterra. Vědci potřebují navrhnout experiment, aby určili, zda rakovina, která se již u myší vyvinula, může být zastavena blokováním nebo odstraněním GABPbeta1L, řekl.
Costello řekl, že jeho skupina a další spolupracovníci budou usilovat o dva přístupy paralelně: vytvoření léku s malou molekulou, který se zaměřuje na GABPbeta1L, a vývoj terapie založené na CRISPR, která může změnit lidské geny, takže nebudou produkovat GABPbeta1L. V tomto experimentu byl proveden přístup CRISPR pro buňky lidského karcinomu mozku transplantované do myší. Vědci spolupracují s GSK na předchozím projektu. Oba přístupy jsou však velmi experimentální a jejich vývoj bude trvat několik let, řekl Costello Live Science.
