Některé formy leukémie mají tendenci zasáhnout brzy v životě a postihují mnohem více dětí než dospělých.
Leukémie, která narušuje normální růst buněk v krvi a kostní dřeni, odpovídá podle American Cancer Society (ACS) za téměř jednu třetinu všech případů dětské rakoviny. Nemoc se projevuje v různých formách a subtypy, které většinou postihují děti, obvykle postupují rychle a vyžadují okamžitou, agresivní léčbu. Ačkoli mezi dětskými a dospělými leukémiemi existují podobnosti, důkazy naznačují, že rakoviny nesdílejí stejné genetické kořeny.
„Nějaký čas je známo, že mezi rakovinou v dětství a rakovinou dospělých existují jasné genetické rozdíly,“ řekl Dr. Thomas Mercher, ředitel výzkumu hematologie-onkologie pro Francouzský národní institut zdravotnického a lékařského výzkumu a Gustave Roussy výzkumný ústav ve Villejuifu ve Francii. Studie naznačují, že specifické genetické vtípky pozorované v dětských leukemických buňkách mohou vznikat velmi brzy v životě nebo dokonce v děloze, ale jak se to děje krok za krokem, „je obecně velmi nejasné,“ řekl Mercher.
Nyní nový výzkum naznačuje, že dětská leukémie může být schopna unést pouze mladé vyvíjející se buňky - jako buňky nalezené u plodů a dětí - nikoli zralé buňky dospělých dospělých.
Aby prozkoumal, proč určité leukémie mohou kořistit na nezralých buňkách, shromáždil Mercher a jeho kolegové genetické vzorky od mladých pacientů se zvláště agresivní formou akutní myeloidní leukémie (AML) a replikovali nemoc v myších modelech. Studie týmu, publikovaná 29. října v časopise Cancer Discovery, naznačuje, proč se rakovina objevuje brzy v životě, často předtím, než postižené dítě dosáhne věku 2 let.
"Genetické změny, které jsme zde studovali, se vyskytují pouze u dětské leukémie," dodal Mercher.
Obecně je AML častější u dospělých než u dětí; Podle Americké společnosti pro rakovinu je tato nemoc méně než 25% všech případů dětské leukémie. Vzácný podtyp zvaný „akutní myeloblastická leukémie typu 7“ (AML-M7) se však vyskytuje převážně u kojenců mladších než 2 roky. než jednotlivci s agresivnějším podtypem, uvedli autoři v prohlášení.
Mohly by věky dětí v době vzniku nemoci poskytnout vodítko, proč mají tyto druhy rakoviny odlišné výsledky? Vědci se podívali na dětské geny.
Frankensteinovy mutace
V roce 2012 tým shromáždil leukemické buňky od dětí i dospělých, kteří měli AML-M7, a objevil klíčový rozdíl mezi genetickým materiálem u dětí oproti dospělým. Mnoho dětských buněk obsahovalo geny, které se spojily, Frankensteinův styl, aby vytvořily nové hybridní geny. Geny jednotlivě hrají důležitou roli ve vývoji krevních buněk, ale jakmile jsou slepeny, mohou tyto geny vést buňky k vytváření neobvyklých proteinů a nakonec se transformovat na rakovinné buňky, vědci teoretizovali. Žádný z těchto „fúzních genů“ se neobjevil v jediné dospělé leukemické buňce, což naznačovalo, že by tým mohl být na něco.
Poté, co vědci publikovali toto počáteční zjištění, našli spolu s dalšími vědci dostatek důkazů o fúzních genech v leukemii AML-M7. Ale nikdo přesně nevěděl, co tyto hybridní geny udělali nebo proč se objevili pouze u dětí.
Mercher a jeho kolegové tedy pokračovali ve vyšetřování a zaměřovali svůj výzkum na fúzní gen známý jako ETO2-GLIS2. Svařováním dvou normálně oddělených genů, ETO2 a GLIS2, se mutace objevuje přibližně u 30% dětí s AML-M7 a zdá se, že je spojena se špatnými odpověďmi na léčbu rakoviny a nízkou mírou přežití, uvedli vědci. Abychom zjistili, jak tato mutace řídí rakovinu, tým sledoval, jak fúzní gen chytil kontrolu nad hematopoetickými kmenovými buňkami, buňkami, které normálně vedou ke vzniku zdravých krevních buněk, ale mohou být uneseny leukémií.
Vědci vyvinuli model myši, ve kterém mohli zapnout nebo vypnout mutaci ETO2-GLIS2 v dané tkáni uvnitř myši. Provedli svůj experiment u myší plodu i dospělého věku, aby zjistili, zda fúzní gen ovlivní buňky různě v závislosti na stadiu vývoje buněk.
Ukázalo se, že přesně to se stalo. Když tým aktivoval ETO2-GLIS2 ve fetálních kmenových buňkách, zdálo se, že výsledné proteiny narušují buněčné dráhy, které normálně mění buňky na zdravé krvinky. Fúzní gen v podstatě převrátil „molekulární přepínač“, který rychle transformoval kmenové buňky na agresivní leukémii. Blokování aktivace ETO2-GLIS2 u stejných fetálních myší převrátilo přepínač zpět, omezilo růst rakoviny a umožnilo kmenovým buňkám, aby se znovu proměnily v normální krev.
Pro srovnání, dospělé kmenové buňky se zdály „mnohem méně náchylné k vzniku leukémie“, když byl aktivován ETO2-GLIS2, řekl Mercher. Ve skutečnosti se fúzní gen neukázal jako klíčový faktor progresi leukémie u dospělých myší.
"Vývojové stádium buněk, ve kterých mutace vzniká, určuje agresivitu a typ leukémie, kterou dostanete," řekl Mercher.
Výsledky „ukazují, že více lidí by mělo věnovat pozornost prostředí fetální kostní dřeně“, kde lze nalézt hematopoetické kmenové buňky, řekl Dr. Mignon Loh, dětský hematolog-onkolog na Kalifornské univerzitě v San Franciscu, který nebyl zapojený do studie. Okamžité prostředí nebo výklenek, ve kterém se vyvíjí fetální kmenová buňka, vypadá velmi odlišně od prostředí obklopujícího dospělou buňku.
„Když jsi dítě a inkubuješ 9 měsíců, je to výklenek docela čistý,“ řekl Loh. Důležité rozdíly mezi dětskou a dospělou leukémií mohou spočívat v tom, jak kostní dřeň funguje u lidí různého věku a jak rakovina ovládá tuto tkáň pro své vlastní účely.
Výzkum ETO2-GLIS2 může také objasnit, jak se jiné formy dětské leukémie spoléhají na fúzní geny, za předpokladu, že zjištění týmu u myší platí u lidí, řekl Loh. Obecněji řečeno, další výzkum povahy fetálních kmenových buněk obecně by mohl odhalit další cesty, kterými leukémie využívá vývojové buňky, uvedla.
„Může existovat něco tolerantního ohledně fetální kmenové buňky“, která jí umožňuje transformovat se na maligní rakovinu, řekl Loh. Pokud by budoucí výzkum mohl určit, jak mutace specifické pro dítě způsobují leukémii, mohly by být vyvinuty léky, které by zastavily nebo zastavily onemocnění, dodal Mercher.
„To by bylo jako svatý grál,“ řekl Loh.
