Vůně oplatky z frekventovaných silnic, skříňky na rozbité maso a hrozivé scény; je to podpis smradlavého masa. Nový výzkum naznačuje, že navzdory svému tvrdému aroma může chemická sloučenina v živém lidském těle sloužit důležitému účelu.
Podle nové studie publikované online 30. ledna v časopise Cell Metabolism, tato sloučenina, známá jako putrescin, převrací v určitých imunitních buňkách přepínač, který jim pomáhá zhlukovat mrtvé tkáně v těle. To zase pomůže tělu odvrátit srdeční choroby.
Autoři studovali lidské i myší buňky, stejně jako živé myši, aby odhalili, jak tyto imunitní buňky křupavé mrtvoly, nazývané makrofágy, vytvářejí putrescin ze strávených zbytků, které se ve svých břichech víří.
Pokud se jejich zásoba putrescinu krátí, makrofágy se snaží spotřebovávat další buňky, takže mrtvoly hromadí, rozpadají se a vylučují škodlivé látky do těla. Mrtvé tkáně, které unikají toxické látky, mohou vyvolat zánět a přispět k chorobám, včetně aterosklerózy, při níž se v tepnách hromadí tukové plaky a mohou prasknout, což může způsobit srdeční infarkt nebo mozkovou mrtvici.
Tyto netěsné „nekrotické“ buňky jsou „opravdu charakteristickým znakem toho, co odlišuje relativně benigní aterosklerotické léze od těch, které způsobují onemocnění,“ starší autor Dr. Ira Tabas, profesor patologie a buněčné biologie na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, řekl Live Science. Putrescine je jen jedním z členů tělesného úklidového týmu, ale pochopení její úlohy v buněčném čištění může jednoho dne pomoci lékařům léčit aterosklerózu a mnoho dalších nemocí, jako jsou autoimunitní onemocnění a rakovina, dodal Tabas.
"Schopnost makrofágů jíst více mrtvých buněk, každá je velmi, velmi důležitá, aby se těmto problémům zabránilo," řekl. Odhaduje se, že v našich tělech každý den umírají miliardy „pokud ne biliony“ buněk, takže čištění mrtvol je naprosto kritickou součástí našeho každodenního zdraví. „Základem této studie bylo zjistit, co se stane po jídle první mrtvé buňky,“ řekl Tabas.
Bufet mrtvol
Proces čištění mrtvých buněk z těla se nazývá efferocytóza, což je termín odvozený z latinské fráze „nést do hrobu“, podle prohlášení popisujícího novou studii. Makrofágy vynikají pohlcením a trávením buněčných těl. Jiné buňky pomáhají odstraňovat umírající a nemocnou tkáň, je-li to nutné, ale makrofágy způsobují, že jejich živý gobbling buněčných zbytků.
Jednotlivý makrofág musí často vyčistit desítky buněk, ne-li více, aby udržel hladký průběh efferocytózy, řekl Dr. Nicholas Leeper, profesor cévní chirurgie na Stanfordské lékařské fakultě, který se studie nezúčastnil. Nikdo však nevěděl, jak by jediný makrofág mohl takové pracovní vytížení zvládnout. „Vždycky to bylo tajemství,“ řekl.
Zrušení tohoto tajemství může být rozhodující pro léčbu lidí s aterosklerózou, řekl Leeper Live Science. Důkazy naznačují, že efferocytóza se stává vadnou v nemocných tepnách, takže montážní plaky zůstávají nestabilní a netěsné, podle recenze v roce 2017 v časopise Circulation. Jakmile dojde k prasknutí plaku, vybuchly proteiny uvnitř struktury a signalizovaly armádě destiček, aby se na místě shromáždily. Destičky vnímají rupturu jako ránu, která se musí srážet, ale ve skutečnosti samotné destičky nakonec ucpávají tepnu, což vede k mozkové mrtvici, infarktu nebo náhlé srdeční zástavě, řekl Tabas.
„Je to zásuvka pro destičky, která nás přivádí,“ poznamenal Tabas. Obnovení efferocytózy na zdravou úroveň by mohlo teoreticky zabránit tkáňové smrti a prasknutí plaku, ale vědci musí nejprve pochopit, jak plně funkční makrofágy spotřebují tolik buněk.
Tabas a jeho kolegové tedy uspořádali večeři pro lidské makrofágy, doplněnou bufetem mrtvých buněk.
Aby se chytilo jídlo, makrofágy používají protein zvaný Rac1 ke konstrukci drátových vláken, která sahají z jejich buněčného těla. Vlákna zapadají na buněčné mrtvoly a navíjejí je do makrofágů, kde se poté rozpadlé buňky rozpadají na jejich součásti. Makrofág při konzumaci této svačiny také tráví některé ze svých vlastních proteinů Rac1. Zbylý Rac1 musí být revitalizován dříve, než může makrofág vzít další jídlo, tým zjistil - ale nejprve si buňka vyžaduje něco, co podnítí její chuť k jídlu.
Ukázalo se, že první jídlo požírané makrofágem pomáhá podněcovat buňku, aby stále více konzumovala. Proteiny v mrtvých buňkách se rozpadají na jednotlivé aminokyseliny, včetně jedné zvané arginin. Enzym bere arginin, přeměňuje jej na molekulu zvanou ornithin a pak tento produkt předává druhému enzymu. Ornithin se změní na putrescine, což zase spustí řetězovou reakci, která pohání všechny zbývající Rac1, aby se převrhly do overdrive a vytvořily vlákna efektivněji než dříve. Ramped-up Rac1 umožňuje makrofágům jít po více potravě.
Využití hladových makrofágů
Tým se pokusil blokovat produkci putrescinu v lidských i myších makrofázích a zjistil, že buňky již nemohou v jednom sezení konzumovat více jídel. Vědci se divili, jak nízká hladina putrescinu může přispět k ateroskleróze. V myším modelu nemoci tým zjistil, že zvířata s pokročilými příznaky postrádala klíčovou složku v produkční linii putrescinu: enzym, který transformuje arginin na ornitin, známý jako argináza-1.
Ve snaze léčit zvířata tým přidal nízké dávky putrescinu přímo do pitné vody zvířat. (Po rozpuštění a podání v nízkých dávkách se superpáchavá sloučenina již nevypouští nepříjemným zápachem.) Po ošetření se zdálo, že myší makrofágy účinněji přijímají buňky a plaky zvířat se začaly zmenšovat.
Aby se spojily tečky od myší k lidem, tým také odebral vzorky makrofágů od lidí s časnou a pokročilou aterosklerózou a zaznamenal podobný vzorec: Makrofágy od těch s pokročilejší nemocí byly vybaveny méně arginázou-1. Vzhledem k tomu, že tvorba putrescinu funguje velmi podobně u myší a lidí, by léčby, které manipulují s touto formací, mohly léčit aterosklerózu.
"Já bych nepředložil putrescine jako léčbu," konkrétně, ale další terapie by mohla být vyvinuta pro zvýšení efferocytózy jinými způsoby, řekl Tabas. Ve vysokých dávkách může být putrescin toxický pro lidi a zvířata a způsobit gastrointestinální potíže. Hlavním bodem je, že efferocytóza, pokud se správně rozvine, pomáhá udržovat lidské zdraví a předcházet nemocem, uvedl Tabas.
Je možné, že „jeden by mohl řídit přeměnu buněk do situace, která by vyvolala více efferocytózy a opravy poškozených tepen,“ řekl Dr. Ira Goldberg, ředitel oddělení endokrinologie, diabetu a metabolismu NYU Langone Health, Live Věda v e-mailu. „Důležitější je, že tento proces bude pravděpodobně podobný procesu, který nastává v jiných situacích, jako je buněčná smrt,“ řekl Goldberg, který se nové studie nezúčastnil.
Výzkum například naznačuje, že efferocytóza se zhoršuje u autoimunitních onemocnění, jako je lupus, kdy se v lymfatických uzlinách akumulují mrtvé buňky a narušují funkci imunitních buněk. Rakovinové buňky se vyhýbají konzumaci makrofágy vysíláním signálů „nejez mě“, takže podpora efferocytózy v nádorových místech může sloužit jako cílená forma léčby rakoviny. Prozatím však vhled do efferocytózy může znamenat „významný pokrok“ v léčbě srdečních chorob, uvedl Leeper.
„Důležitost cesty spojené s kardiovaskulárními chorobami nemůže být přeceňována ... V podstatě všichni dospělí v západním světě mají nějakou aterosklerózu,“ řekl Leeper. Mor se může začít rozvíjet již od dospívání, řekl. Sám Leeper nedávno vyvinul lék, který pomáhá makrofágům rozpoznávat a jíst umírající buňky u myší s aterosklerózou. Jak vědci stále odkrývají různé chemické reakce spojené s efferocytózou, vývojáři léčiv se mohou naučit tento proces podporovat různými terapiemi.
Leeper řekl, že linie výzkumu by mohla jednoho dne vyústit v léčbu, která by oslovila „několik nejlepších zabijáků na světě“.
